Un raro difetto genetico che colpisce il cosiddetto gene ALG2 può causare gravi malattie metaboliche nell’uomo, affermano gli esperti, aggiungendo che lo fa attraverso la formazione difettosa di proteine e molecole di zucchero. Fino ad ora, la sua rarità e complessità rendevano difficile studiare questo disturbo congenito della glicosilazione.
Un gruppo di ricerca guidato dal prof. Il Dr. Joachim Wittbrodt e il Dr. Thomas Thumberger del Center for Organismal Studies (COS) dell’Università di Heidelberg sono finalmente riusciti a introdurre la mutazione sottostante nel gene ALG2 in un modello di pesce, consentendo così di studiare le cause di queste complesse malattie a livello molecolare. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Development.
Le cellule umane sono mantenute in vita dall’attività di milioni di proteine. Man mano che maturano, queste proteine devono essere modificate in molti modi, ad esempio mediante l’aggiunta di molecole di zucchero, un cambiamento cruciale per il corretto funzionamento. I difetti in questo processo di aggiunta dello zucchero, noto anche come decorazione dello zucchero, sono spesso letali nelle prime fasi dello sviluppo.
Come il prof. Wittbrodt spiega, in rari casi, un difetto genetico provoca carenze di zuccheri aggiunti, che poi si manifestano come disturbi congeniti della glicosilazione. “La corretta glicosilazione delle proteine richiede una serie di enzimi che lavorano insieme come un orologio”, ha affermato il ricercatore.
Il gene ALG2 ha un ruolo particolarmente importante in questo processo. Codifica un enzima necessario per la corretta ramificazione della catena dello zucchero. Se questo processo è disturbato, i pazienti non appariranno colpiti alla nascita, ma svilupperanno problemi in diversi organi, come occhi, cervello e muscoli, durante la prima infanzia.
Il team guidato dal prof. Wittbrodt e il Dr. Thumberger hanno utilizzato le forbici per l’editing genetico CRISPR / Cas9 per introdurre una mutazione ALG2 in un modello di pesce, il pesce riso giapponese o medaka. “I pesci sono modelli particolarmente validi per questi disturbi perché si sviluppano al di fuori della madre, il che li rende molto adatti allo studio dei difetti embrionali precoci”, ha spiegato il dott.
Inoltre, il genoma del riso giapponese può essere modificato in modo efficiente e accurato. “I nostri pesci sono gemelli genetici, per così dire, quindi l’effetto dei cambiamenti individuali può essere identificato direttamente rispetto ai pesci non geneticamente modificati”.
Sebbene la distanza evolutiva tra uomo e pesce sia vasta, i ricercatori riportano molti degli stessi sintomi nel modello di pesce che compaiono nei pazienti ALG2, inclusi specifici difetti neuronali. Sono rimasti sorpresi dai risultati ottenuti analizzando l’intero organismo medaka, che ha tenuto conto dell’intero spettro di diversi tipi di cellule.
“Sebbene tutte le cellule di pesce abbiano mostrato la stessa riduzione dell’attività di ALG2, alcuni tipi di cellule sono stati più colpiti di altri”, ha affermato il prof. Wittbrodt. Nella retina fisheye, i coni necessari per il rilevamento del colore non sono stati interessati, ma si è verificata una progressiva perdita di bastoncelli necessari per la visione in condizioni di scarsa illuminazione, rendendo il pesce cieco di notte. Ora i ricercatori sperano di identificare le proteine che causano la morte dei bastoncelli a causa del ridotto legame con lo zucchero.
Sulla base di questa ricerca, il team di ricerca di Heidelberg prevede di studiare i meccanismi molecolari e le cause dello sviluppo di queste complesse malattie metaboliche nell’uomo.
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